昆明動物所揭示凝血系統穩態調控分子機制

昆明動物研究所 唐小芃 2019-12-11

  凝血級聯反應,包括內源性和外源性凝血途徑并涉及多種凝血因子酶原激活的瀑布級聯反應,從而導致纖維蛋白原的激活與血栓的形成。目前已鑒定出十九種凝血因子與抗凝血因子參與凝血級聯反應并維持凝血與抗凝的穩態。它們包括纖維蛋白原家族纖維蛋白原等)維生素K依賴家族(凝血酶等)、接觸家族(凝血因子XII等)、組織因子、鈣離子、抗凝血酶(antithrombin)、蛋白C和蛋白S等。通常,凝血進程是在幾種凝血負調控因子的調控下以防止凝血過度,例如,抗凝血酶就是其中很重要的一員。值得注意的是,凝血因子的濃度變化很大,正常的纖維蛋白原,凝血酶原和抗凝血酶的生理濃度分別約為1023 μM,而大多數凝血因子則處于pMnM的范圍內。鑒于凝血因子的濃度存在如此巨大差異,其濃度遠低于其負調控因子,暗示凝血系統某些平衡因子的存在,其可能隔離相互作用蛋白以協調血漿中濃度失衡的凝血因子與抗凝血因子。另外,動脈粥樣硬化atherosclerosis被認為是危害人類健康的一大元兇,盡管長期以來對動脈粥樣硬化已經進行了大量的研究,但其發病機理和治療靶點還是大量未知。美國心臟協會會刊Circulation提出動脈粥樣硬化伴隨明顯的高凝傾向的發生,但是其分子機制仍然不清楚。動脈粥樣硬化相關的高凝傾向也暗示了凝血穩態的失調。 

  中國科學院昆明動物研究所研究員賴仞領導的團隊最近發現,血漿轉鐵蛋白(transferrin,正常生理濃度約40 μM)與纖維蛋白原(fibrinogen)、凝血酶(thrombin)、凝血因子XIIaFXIIa和抗凝血酶以不同的親和力相互作用以維持凝血系統平衡。轉鐵蛋白通過與凝血和抗凝血因子的相互作用在維持凝血系統穩態中起核心作用。首先,轉鐵蛋白通過與纖維蛋白原(正常生理濃度約為10 μM)以41的摩爾比結合而被隔離。在動脈粥樣硬化中,病理性上調的轉鐵蛋白與凝血酶/凝血因子XIIa相互作用并增強其酶催化活性,并通過與抗凝血酶結合而阻斷其對凝血酶/凝血因子Xa的抑制作用,從而誘導動脈粥樣硬化高凝傾向的發生。在高脂飲食誘導的載脂蛋白E敲除(Apoe-/-)小鼠動脈粥樣硬化發病模型中,轉鐵蛋白過表達加劇動脈粥硬化的發病,而轉鐵蛋白敲低與轉鐵蛋白抗體干預或者設計的轉鐵蛋白-凝血酶/凝血因子FXIIa相互作用干擾多肽可以明顯減輕動脈粥樣硬化的發病。  

  該研究結果最近發表于Cell Research (Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res (2019) 0:1–14. doi:10.1038/s41422-019-0260-6) , 并申請4項國家發明專利(轉鐵蛋白標志物及應用,授權號:CN201711044659.7;一種抗凝多肽 FX18及應用,申請號:201810725934.X;一種抗凝多肽TH16 及應用,申請號:201810729932. 8;抗轉鐵蛋白抗體及用途,申請號:201811183288.5)。昆明動物所副研究員唐小芃為文章的第一作者;昆明動物所副研究員張治業、博士研究生方鳴謙和研究助理韓亞君為文章的共同第一作者,賴仞為文章的通訊作者。

  該工作得到了華中科技大學汪盛團隊、昆明市延安醫院心臟大血管外科李亞雄團隊和美國伊利諾伊大學芝加哥分校杜曉平團隊的鼎力支持。該工作得到了科技部、國家自然科學基金委、云南省科技廳及中科院的資助。 

  文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-019-0260-6

   

                                                  

  轉鐵蛋白調控凝血系統穩態與誘導動脈粥樣硬化發病的分子機理 

    

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